Une nouvelle étude examine comment la génétique pourrait influencer la réponse immunitaire au COVID-19.
Les médecins savent que les personnes atteintes de maladies telles que l'hypertension, le diabète et l'obésité, ainsi que les personnes âgées, sont plus à risque de développer un COVID-19 grave, la maladie causée par le SRAS-CoV-2.
Ainsi, lorsque deux frères - tous deux âgés de moins de 35 ans et auparavant en bonne santé - ont contracté le virus et ont nécessité une ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs de Nimègue, aux Pays-Bas, les chercheurs ont soupçonné qu'ils pourraient partager une vulnérabilité génétique.
«Dans un tel cas, vous vous demandez immédiatement si les facteurs génétiques pourraient jouer un rôle», déclare Alexander Hoischen , généticien au Radboud University Medical Center (RUMC) à Nimègue.
«Ce n'est peut-être qu'une simple coïncidence si deux frères de la même famille tombent si gravement malades», ajoute Hoischen. «Mais il est également possible qu'une erreur innée du système immunitaire ait joué un rôle important.»
Hoischen et ses collègues enquêtaient sur cette possibilité lorsqu'ils ont découvert deux autres frères atteints du COVID-19 sous ventilateurs dans des unités de soins intensifs ailleurs dans la région. Les deux individus avaient également moins de 35 ans et étaient auparavant en bonne santé.
Les médecins avaient admis les quatre hommes, issus de deux familles non apparentées, aux unités de soins intensifs au début de l'épidémie en mars et avril 2020.
Seuls trois des quatre individus ont survécu à l'infection.
Gènes pour l'immunité innée
Pour identifier toute vulnérabilité génétique possible à l'infection, les chercheurs ont séquencé l'exome des patients, qui comprend les parties codant pour les protéines de tous les gènes du génome.
Ils se sont concentrés en particulier sur les gènes dont les scientifiques savent qu'ils sont impliqués dans la réponse immunitaire innée.
Les quatre hommes présentaient des mutations dans un gène qui produit un récepteur à la surface des cellules immunitaires appelé récepteur Toll-like 7 (TLR7).
Quatre nucléotides, ou lettres, manquaient dans le gène chez une paire de frères, alors que, dans l'autre paire, une seule lettre était «mal orthographiée» - une lettre différente l'avait remplacée.
Le rôle du récepteur TLR7 est d'alerter le système immunitaire de l'infection en détectant le simple brin d'ARN que certains virus portent, comme c'est le cas avec le SRAS-CoV-2.
Les scientifiques pensent également que le récepteur reconnaît les coronavirus étroitement liés qui causent le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS).
Lorsqu'un virus l'active, le récepteur déclenche la libération d'interférons, molécules de signalisation immunitaire impliquées dans la défense de l'organisme contre les infections virales.
En plus des tests génétiques, les chercheurs ont également testé les cellules immunitaires du sang des patients et de leurs familles.
En laboratoire, ils ont utilisé une molécule appelée imiquimod pour activer les récepteurs TLR7 des cellules, simulant une infection.
Ils ont découvert qu'en raison des mutations de leur TLR7, les cellules immunitaires des patients produisaient beaucoup moins d'interférons en réponse à l'infection que celles qui auraient pu les protéger contre le SRAS-CoV-2.
«Lorsque nous imitons une infection par le coronavirus, nous voyons que les cellules immunitaires des patients sans TLR7 fonctionnant correctement ne répondent guère et que des quantités minimales d'interférons sont produites», explique Caspar van der Made, Ph.D. étudiant et résident à Radboud UMC, et le premier auteur de l'article.
«Ces tests montrent clairement que le virus semble avoir libre cours chez les personnes ne fonctionnant pas correctement TLR7 parce que [le virus] n'est pas reconnu par le système immunitaire.»
Le chromosome X porte le gène TLR7. Les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femelles ont deux chromosomes X.
En conséquence, les hommes porteurs d'une mutation de ce gène seraient plus gravement touchés car, contrairement aux femmes, ils n'ont pas de «copie de sauvegarde» sur l'autre chromosome sexuel.
Cependant, lorsque les chercheurs ont vérifié les bases de données de mutations génétiques humaines, ils n'ont pu trouver aucune des mutations identifiées chez les quatre patients.
Cela suggère que les mutations sont extrêmement rares et ne peuvent pas expliquer le risque accru de COVID-19 sévère chez les hommes.
Dans un éditorial accompagnant l'article, Robert M. Plenge , un scientifique de la société pharmaceutique Bristol Myers Squibb, écrit:
«Sur la base des données de grandes bases de données à l'échelle de la population, il est peu probable que des mutations rares dans TLR7 expliquent le COVID-19 sévère dans la population générale. En outre, il n'y a aucune preuve à ce jour que les variantes courantes du TLR7 augmentent le risque de COVID-19 sévère.
Néanmoins, les chercheurs spéculent qu'il peut y avoir un effet de «dose» du fait que les hommes n'ont qu'une copie du gène. Cela peut signifier que, même en l'absence de toute mutation, ils peuvent produire moins de TLR7 que les femelles.
Un article récent dans Nature Reviews Immunology soulève également cette possibilité.
Indices de traitement
Les deux mutations identifiées chez ces quatre mâles fournissent des informations sur la façon dont le système immunitaire répond à l'infection par le SRAS-CoV-2, à la fois à ses débuts et plus tard, lorsque l'inflammation excessive peut devenir un problème.
Plenge écrit que cela peut offrir des indices vitaux pour le développement de meilleurs traitements:
«Bien que de rares mutations dans TLR7 soient peu susceptibles d'être un facteur majeur de maladie grave chez la plupart des individus infectés par le SRAS-CoV-2, l'étude génétique commence à démêler les fondements moléculaires du COVID-19. Au fur et à mesure que d'autres locus génétiques sont identifiés, ces données pourraient conduire à de meilleurs diagnostics et thérapies, y compris la réutilisation rationnelle des thérapies anti-inflammatoires existantes dans les cas d'infection précoce ou de maladie grave à un stade avancé.