Les opioïdes synthétiques, tels que le fentanyl, la naloxone et la morphine, sont de puissants analgésiques. Ils peuvent également provoquer une dépendance, sont très addictifs et potentiellement mortels en cas de surdosage.

Selon le National Institute on Drug Abuse , chaque jour aux États-Unis, 128 personnes meurent après une surdose d'opioïdes.

Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estiment que le fardeau économique total de la surdose, de l'abus et de la dépendance aux opioïdes sur ordonnance aux États-Unis était de 78,5 milliards de dollars en 2013. Le chiffre comprend les coûts que les enquêteurs associent aux soins de santé, à la justice pénale et à la perte de productivité.

Alors que les efforts pour développer un opioïde synthétique non addictif progressent, une équipe internationale de scientifiques, dirigée par l'Institut luxembourgeois de la santé (LIH), travaille sur une approche radicalement différente.

Ils ont découvert un moyen potentiel d'augmenter les niveaux d'opioïdes du corps. Ces opioïdes naturels aident à soulager la douleur et peuvent également atténuer le stress, l'anxiété et la dépression.

Opioïdes endogènes

Il existe trois types d'opioïdes endogènes: les endorphines, les enképhalines et les dynorphines. Les endorphines sont responsables du «high du coureur» que les gens peuvent ressentir après un exercice vigoureux.

Les opioïdes endogènes inhibent la transmission des signaux de douleur dans le système nerveux central en se liant à l'un des quatre types de récepteurs opioïdes des cellules nerveuses.

Les opioïdes synthétiques, tels que le fentanyl, se lient aux mêmes récepteurs, mais ils se lient beaucoup plus fortement que les opioïdes endogènes.

LIH, en collaboration avec des scientifiques de l'Université de Bonn en Allemagne et de l'Université de Liège en Belgique, a maintenant identifié un cinquième récepteur opioïde qui se comporte différemment.

Les chercheurs pensent que l'une des fonctions du récepteur connu sous le nom d'ACKR3 est de réguler ou de «peaufiner» les niveaux d'opioïdes dans le cerveau.

Dans des expériences de laboratoire avec des cellules nerveuses, ils ont découvert que lorsque les opioïdes se lient à ACKR3, le récepteur les «piégeait», les entraînant à l'intérieur de la cellule.

Les chercheurs pensent qu'en éliminant les molécules d'opioïdes et en les empêchant de se lier aux quatre autres récepteurs, l'ACKR3 augmente indirectement la signalisation de la douleur.

«Il est intéressant de noter que l'ACKR3 ne déclenche pas la chaîne distincte d'événements de signalisation moléculaire qui entraîne des effets antidouleur», explique Max Meyrath de LIH, co-premier auteur de l'étude.

"Au lieu de cela, ACKR3 fonctionne comme un" piégeur "qui séquestre les opioïdes qui se lieraient autrement aux récepteurs classiques."

Bloqueur de récepteur

Dans d'autres expériences, l'équipe a conçu une molécule appelée LIH383 pour bloquer sélectivement ACKR3 et l'empêcher de piéger les opioïdes endogènes.

À l'aide de tissus cérébraux de rats, les scientifiques ont confirmé que le LIH383 pouvait augmenter les niveaux d'opioïdes et donc réduire la signalisation de la douleur.

«Nos découvertes ont essentiellement mis en avant un mécanisme nouveau et jusque-là inconnu pour affiner le système opioïde et moduler l'abondance d'opioïdes naturels en manipulant le cinquième membre de la famille des récepteurs opioïdes, ACKR3. Nous avons donc entrepris de développer une molécule qui serait capable de se lier étroitement à et de bloquer l'ACKR3, dans le but de potentialiser les effets naturels et bénéfiques des opioïdes sur la douleur et les émotions négatives. C'est ainsi que LIH383 a été conçu. »

- Dr Martyna Szpakowska, co-première auteure

Les scientifiques ont publié leurs recherches dans la revue Nature Communications .

Le Dr Andy Chevigné de LIH, qui est l'auteur principal de l'étude, déclare: «Nous nous attendons à ce que LIH383 agisse comme un précurseur pour le développement d'une nouvelle classe de médicaments contre la douleur et la dépression, offrant ainsi une stratégie thérapeutique innovante et originale pour lutter contre la crise des opioïdes. »

Double rôle

Remarquablement, LIH383 peut également avoir un potentiel comme agent anticancéreux.

Bien avant que les biologistes ne découvrent que l'ACKR3 était un récepteur opioïde, ils le connaissaient comme récepteur des chimiokines. Ce sont une famille de molécules de signalisation immunitaire; certains d'entre eux sont impliqués dans le contrôle de la migration des cellules au cours du développement normal.

Ils sont également impliqués dans la promotion de la croissance du cancer et des «métastases», qui sont la propagation des tumeurs dans le corps.

Des concentrations élevées du récepteur se produisent dans les tumeurs, telles que le cancer du sein et une forme agressive de cancer du cerveau connue sous le nom de glioblastome. Les scientifiques les associent à une résistance à la chimiothérapie et à un mauvais pronostic.

«En tant que modulateur ACKR3 qui interagit et« interfère »avec ACKR3, LIH383 est donc également prometteur pour le traitement des cancers métastatiques, tirant parti de notre remarquable découverte de l'activité de« piégeage »chimio-opioïde double de ce récepteur», explique le Dr Chevigné.

La recherche de l'équipe était une étude de preuve de principe en laboratoire. Il reste encore beaucoup de travail à faire avant de pouvoir tester un médicament qui bloque ACKR3 sur des personnes participant à des essais cliniques.